05月08日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：大肠癌，RCT，肝癌，肠肝轴，胃癌，瘤内菌群，饮食，纳米医学，细胞疗法。
NEJM：三氟尿苷/替吡嘧啶+贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌
New England Journal of Medicine——[176.079]
① 246名接受过不超过2线化疗的转移性结直肠癌患者随机均分为两组，分别接受FTD-TPI+贝伐珠单抗治疗（联合治疗组）或FTD-TPI治疗（FTD-TPI组）；② 联合治疗组的中位总生存期为10.8个月，显著高于FTD-TPI组的7.5个月；③ 联合治疗组的中位无进展生存期为5.6个月，显著高于FTD-TPI组的2.4个月；④ 最常见不良事件为中性粒细胞减少、恶心、贫血，未发生治疗相关死亡；⑤ 联合治疗组的ECOG评分恶化的中位时长为9.3个月，显著高于FTD-TPI组的6.3个月。
(相关资料图)
【主编评语】
New England Journal of Medicine上发表的一项3期临床试验结果，在246名难治性转移性结直肠癌患者中，相比于接受三氟尿苷/替吡嘧啶（FTD-TPI）治疗的患者，接受FTD-TPI+贝伐珠单抗治疗的患者的总生存期及无进展生存期均显著延长。（@aluba）
【原文信息】
Trifluridine–Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer
2023-05-04, doi: 10.1056/NEJMoa2214963
Lancet子刊：图卡替尼联合曲妥珠单抗可用于治疗化疗难治、HER2阳性、RAS野生型不可切除或转移性结直肠癌
The Lancet Oncology——[54.433]
① 招募116例化疗难治、HER2阳性、RAS野生型不可切除或转移性结直肠癌患者，先纳入A队列45人（图卡替尼+曲妥珠单抗)，后纳入患者4:3随机分配联合治疗（B，41人）或图卡替尼单药（C，30人）；② A和B的84人，客观缓解率为38.1%；③ A和B不良事件为腹泻（64%）和高血压（7%），图卡替尼相关的严重不良事件3例；④ C不良事件为腹泻（33%）、谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高（7%），图卡替尼相关的严重不良事件1例；⑤ 没有死亡归因于不良事件。
【主编评语】
图卡替尼是一款口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2的抑制有高度特异性。The Lancet Oncology近期发表的文章，通过一项多中心、开放标签、2期研究，发现图卡替尼联合曲妥珠单抗（anti-Her2）治疗化疗难治、HER2阳性、RAS野生型不可切除或转移性结直肠癌患者，具有临床意义的抗肿瘤活性和良好的耐受性。该疗法是美国PDA批准的首个治疗转移性结直肠癌的抗HER2方案，是化疗难治性HER2阳性转移性癌症的重要新治疗方案。（@章台柳）
【原文信息】
Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study
2023-05-02, doi: 10.1016/S1470-2045(23)00150-X
国内团队：菌群标志物或可用于肝细胞癌的临床前诊断？
Gut Microbes——[9.434]
① 回顾性队列纳入364名HBV肝癌者及160名健康者，并招募124名HBV肝癌者和91例健康者作验证队列；② 从健康到疾病进展中链球菌和志贺菌属丰度显著升高，伴随肠上皮缺氧和通透性改变；③ 随机森林分析选取的10种口腔和9种肠道菌属在两个队列中可区分肝癌及健康者，当口腔及粪便菌群与血清甲胎蛋白结合时可提升预测精度（AUC=0.9811）；④ 验证队列中发现肝癌组织富含肠球菌属、志贺菌属和粪杆菌属等，可能来源于口腔或肠道，与非癌组织差异显著。
【主编评语】
肠道菌群已被证明与肝癌的发生发展有关，最近多项研究也发现肠道菌群有作为肝癌诊断标志物的潜力。近日，温州医科大学第一附属医院陈钢、温州医科大学王怡及团队在Gut Microbes发表最新研究，通过回顾性队列和前瞻性队列证明了口腔菌群联合肠道菌群特征物种可作为肝癌诊断的有效手段，并从口腔、肠道及肿瘤组织多个生态位表征了肝癌患者微生物群的分布特点，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
A distinct microbiota signature precedes the clinical diagnosis of hepatocellular carcinoma
2023-04-23, doi: 10.1080/19490976.2023.2201159
肠道菌群与肝胆癌：亦敌亦友（综述）
Hepatology——[17.298]
① 肠道菌群丰度的改变可能导致胆汁酸合成改变和转位增加，使肝脏中免疫和炎症因子改变，导致肝病和可能的肿瘤发生；② 饮食、饮酒、运动和生物钟等生活方式因素已被证明可改变菌群的丰度及其代谢产物，影响肝脏健康；③ 临床试验数据表明，可利用抗生素和益生菌通过靶向有遗传毒性或参与胆汁酸代谢的菌种来治疗非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎；④ 其他肠道菌群编辑技术，如噬菌体和FMT，正处于临床试验初期，但已有较好的临床前数据。
【主编评语】
本综述首先分析了肠道菌群紊乱、肠道屏障破坏、相关炎症等对肝胆癌（HBC)的影响；又分析了膳食和生活方式对肝脏和肠道菌群的影响；最后介绍了靶向HBC干预的最新肠道菌群编辑技术；值得相关人士学习参考。（@Bingbing）
【原文信息】
The role of the gut microbiome in the development of hepatobiliary cancers
2023-04-15, doi: 10.1097/HEP.0000000000000406
幽门螺杆菌根除治疗可降低非贲门胃腺癌发病率
Gastroenterology——[33.883]
① 纳入716,567名接受过幽门螺杆菌检测和/或治疗的参与者；② 相比于幽门螺杆菌阴性者，幽门螺杆菌阳性且未治疗者的NCGA发病风险为前者的6.07倍，幽门螺杆菌阳性且经治疗者的NCGA发病风险为前者的2.68倍；③ 相比于幽门螺杆菌阳性且未治疗者，随访8年以上，幽门螺杆菌阳性且经治疗者的NCGA发病风险显著降低63%；④ 幽门螺杆菌阳性且经治疗者在治疗后的NCGA发病风险逐渐降低，治疗7-10年后的NCGA发病风险显著低于一般人群。
【主编评语】
Gastroenterology上发表的一项回顾性队列研究结果，在近72万名美国参与者中，幽门螺杆菌阳性且经治疗者的非贲门胃腺癌（NCGA）发病风险在随访8年后显著低于幽门螺杆菌阳性且未治疗者，另外，幽门螺杆菌阳性且经治疗者的NCGA发病风险在随访7-10年后显著低于一般人群。（@aluba）
【原文信息】
Effect of Helicobacter pylori Eradication Therapy on the Incidence of Noncardia Gastric Adenocarcinoma in a Large Diverse Population in the United States
2023-05-02, doi: 10.1053/j.gastro.2023.04.026
Cell 子刊：肿瘤内的微生物是友还是敌？（综述）
Trends in Cancer——[19.161]
① 肠道菌群可通过其代谢产物穿过肠道血管屏障，进入循环系统从远处影响肿瘤微环境；② 而瘤内菌群则可利用上述代谢产物，以及直接接触并调控肿瘤微环境；③ 瘤内菌群既可以降解化疗药从而保护肿瘤细胞或阻碍癌症治疗，也可以通过其他机制促进癌症治疗；④ 这些机制包括促进肿瘤转移形成、影响药效、修饰宿主DNA、创造免疫抑制的生态位、增敏抗肿瘤响应等；⑤ 靶向瘤内菌群，利用瘤内菌群联合化疗药策略，整合菌群及其代谢物是癌症治疗的新方法。
【主编评语】
最近的研究表明肿瘤组织内不是无菌的，且每种肿瘤内都有自己独特的细菌特征，但这些细菌如何影响肿瘤呢？近期发表在Trends in Cancer上的一篇综述就回顾了该领域的研究进展并进行讨论，之前的研究发现细菌可以诱导DNA损伤，促进上皮-间质转化，使药物失活，并使免疫系统向致癌变方向极化等。然而最近的研究发现肿瘤内微生物群也有一些积极作用，如细菌抗原特异性反应的激活不仅可以扩大对肿瘤抗原的免疫反应，而且还可以扩大抗肿瘤反应的极化，就像肠道菌群一样，共生菌群和致病菌群之间的比例可能会影响结果。因此阐明特定肿瘤内各微生物的功能，可以靶向肿瘤内微生物群，从而发展成肿瘤治疗的新靶点。（@邓敏）
【原文信息】
The intratumoral microbiota: friend or foe?
2023-04-13, doi: 10.1016/j.trecan.2023.03.005
Cell: ：肿瘤内微生物如何影响肿瘤？(观点)
Cell——[66.85]
① 肿瘤内存在微生物群落，增加了肿瘤微环境的复杂性，肿瘤组织中微生物群落组成、负载和分布存在异质性；② 瘤内菌群与癌细胞存在专性共生和兼性共生关系，互惠是肿瘤内微生物和其周围癌细胞之间的主导关系；③ 需确定在细菌负荷相对较低的癌症类型中，如胰腺、乳腺、肺和肝脏，瘤内菌群是否以及如何影响肿瘤微环境；④ 需探究瘤内菌群与肿瘤不同细胞组分间的互作关系，瘤内菌群组成是可塑的，其可被修改或操纵，可能揭示新的治疗途径。
【主编评语】
实体肿瘤组织由复杂的细胞类型和其他微环境如瘤内微生物组成，研究发现不同的肿瘤内存在不同的细菌特征，这些肿瘤将如何影响肿瘤发展？近期发表在Cell杂志上的一篇观点讨论了肿瘤细胞和肿瘤内微生物群的细菌成员之间的关系，细菌作为瘤内微环境的重要组成部分，其和肿瘤其主导的关系是互利互惠，提出在一些细菌载量较低的肿瘤如胰腺和乳腺等组织中的作用需要被确定，并提出揭示瘤内各微生物如何影响肿瘤，将有助于利用瘤内微生物成为治疗肿瘤的新靶点。（@邓敏）
【原文信息】
The intratumoral microbiota: From microniches to single cells
2023-04-13, doi: 10.1016/j.cell.2023.03.012
基因和不同类型碳水化合物摄入共同决定结直肠癌风险！
Cancer Research——[13.312]
① 纳入11万多名英国生物样本库人士的详细饮食数据，评估碳水化合物类型和来源的摄入情况与结直肠癌风险的关联；② 平均随访9.4年，新发1193例结直肠癌，非游离糖和全谷物纤维摄入量与结直肠癌风险负相关；③ 食用较多全谷物淀粉仅降低基因预测SCFA产量较高人群的结直肠癌风险；④ 相似地，利用34多万英国生物库人群样本分析其欠详细的饮食数据，发现仅在基因预测的丁酸产量高人群中，增加来自面包和谷类的纤维摄入与结直肠癌风险降低相关。
【主编评语】
全谷物和纤维的摄入可以降低患结肠直肠癌的风险。但宿主遗传因素、特定细菌的定植、短链脂肪酸（SCFA）的产生以及全谷物和纤维的摄入之间的相互作用可能会改变碳水化合物对结直肠癌的保护作用。近期发表于Cancer Research的一项研究发现，结直肠癌的风险因碳水化合物的摄入类型和来源而异，全谷物摄入的有益作用也可能会因不同个体的短链脂肪酸生成差异而不同。总体而言，本前瞻性队列研究提供证据支持通过食用全谷物增加丁酸盐生成而降低结直肠癌风险中的重要性。（@注册营养师陈彬林）
【原文信息】
Prospective analysis reveals associations between carbohydrate intakes, genetic predictors of short-chain fatty acid synthesis, and colorectal cancer risk
2023-04-25, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3755
南方医科大学：仿生纳米药物克服结直肠癌耐药性
Chemical Engineering Journal——[16.744]
① 首次构建人工修饰的仿生纳米疫苗（PMO），利用结直肠癌特异性的灭活厌氧菌P. anaerobius作为靶向肿瘤载体，表面装饰MnO2和奥沙利铂，实现对肿瘤微环境的多重调节；② 结直肠癌具有丰富多样的微生物组，导致治疗耐药，PMO对结直肠癌具有天然亲和力，使其能潜入肿瘤；③ PMO可通过精确地输送治疗性MnO2和奥沙利铂到结直肠癌组织，显著抑制肿瘤生长；④ PMO还可通过重塑微生物环境后的级联反应有效地预防肿瘤复发，并激活肿瘤免疫反应。
【主编评语】
这是发表在《Chemical Engineering Journal》上的一份工作，由南方医科大学珠江医院的王新颖、于梦老师及其团队完成。他们以灭活的厌氧假单胞菌为载体构建了修饰由二氧化锰和奥沙利铂的纳米药物（PMO）。灭活的厌氧假单胞菌具备表面蛋白PCWBR2和α2β1整合素，可靶向结直肠癌转运，而二氧化锰可产生氧气，以及介导芬顿反应形成氧化胁迫以杀伤肿瘤细胞和肿瘤部位细菌，重塑的肿瘤微环境可减少MDSCs和M2型TAMs浸润，促进CD4/CD8 T淋巴细胞募集来克服耐药性。（@Johnson）
【原文信息】
The colorectal cancer-specific microbiome regulation and immune response activation via an artificial biomimetic nanovaccine
2023-02-17, doi: 10.1016/j.cej.2023.141982
CIK疗法可使结直肠癌患者获益
Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[12.469]
① 纳入70项前瞻性及回顾性临床研究，共涉及6743名结直肠癌患者；② 相比于非CIK疗法，CIK疗法可显著延长患者的总生存期（HR=0.59）、无进展生存期（HR=0.55），并显著增加客观应答率（HR=0.65），且并未显著增加毒性；③ 亚组分析显示，研究设计（随机 vs. 非随机）、是否联合树突细胞（CIK vs. DC-CIK）、治疗时机（与其它疗法同时使用 vs. 序贯使用）均不影响CIK疗法的获益。
【主编评语】
Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项荟萃分析结果，总结了70项研究（共6743名结直肠癌患者）的数据，在标准治疗的基础上，联用细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法可显著改善患者的总生存期、无进展生存期及客观应答率，且不会增加毒性。（@aluba）
【原文信息】
Use of cytokine-induced killer cell therapy in patients with colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis
2023-04-28, doi: 10.1136/jitc-2023-006764
感谢本期日报的创作者：aluba，DM，WK红叶，Jack Chen，阿当
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